1938-ൽ സ്വിസ് രസതന്ത്രജ്ഞനായ ആൽബർട്ട് ഹോഫ്മാൻ ഗ്രെയ്ൻ ഫംഗസ് ഉപയോഗിച്ച് ഒരു പുതിയ അനലെപ്റ്റിക് വികസിപ്പിക്കാനുള്ള ശ്രമത്തിൽ ലൈസർജിക് ആസിഡിൽ നിന്ന് എൽഎസ്ഡി ആദ്യമായി സമന്വയിപ്പിച്ചു. അബദ്ധവശാൽ ചർമ്മത്തിലൂടെ താരതമ്യേന വലിയ അളവിൽ ആഗിരണം ചെയ്തതിന് ശേഷമാണ് ഹോഫ്മാൻ അതിന്റെ കുപ്രസിദ്ധമായ ഫലങ്ങൾ കണ്ടെത്തിയത്. തുടർന്ന്, 1950-കളിലും 1960-കളുടെ തുടക്കത്തിലും എൽഎസ്ഡി മനോരോഗചികിത്സയിൽ അസാധാരണമായ താൽപ്പര്യം ഉയർത്തി, വിപണനയോഗ്യമായ ഉപയോഗം കണ്ടെത്താനുള്ള ശ്രമത്തിൽ സാൻഡോസ് ഇത് ഗവേഷകർക്ക് വിതരണം ചെയ്തു.
1950-കളിലും 1960-കളിലും മനഃശാസ്ത്രജ്ഞർ എൽഎസ്ഡി-അസിസ്റ്റഡ് സൈക്കോതെറാപ്പി പ്രയോഗിച്ചു, മദ്യപാനം പോലുള്ള അവസ്ഥകളെ ചികിത്സിക്കുന്നതിൽ നല്ല ഫലങ്ങൾ ലഭിച്ചു. എൽഎസ്ഡിയും മറ്റ് സൈക്കഡെലിക്കുകളും പ്രതി-സംസ്കാര പ്രസ്ഥാനത്തിന്റെ പര്യായമായി മാറി, ഇത് എൽഎസ്ഡിയെ അമേരിക്കൻ ഭരണകൂടത്തിന് ഭീഷണിയായി കാണുകയും 1968-ൽ ഇത് ഷെഡ്യൂൾ I പദാർത്ഥമായി പ്രഖ്യാപിക്കുകയും ചെയ്തു.